Existem três explicações para a origem do nome da cidade, conforme lembram as autoras de Santos - Um Encontro com a História e a Geografia (1992), Angela Maria Gonçalves Frigerio, Wilma Therezinha Fernandes de Andrade e Yza Fava de Oliveira:

Lisboa no século XVI: a doca de Alcântara, o porto fechado e ao fundo o porto de Santos, 
de onde aliás partiram Cabral e Martim Afonso

"A primeira diz que Santos vem do nome do hospital de Todos os Santos da Irmandade da Santa Casa da Misericórdia, fundada por Braz Cubas, em 1543, segundo informação de Frei Gaspar.

"Na segunda explicação, o nome de um dos portos de Lisboa, o porto de Santos, teria sido dado à Vila, conforme Francisco Martins dos Santos. Esta explicação é reforçada pela semelhança geográfica entre a localização do porto de Santos, em Lisboa, no rio Tejo, e do porto de Santos, no lagamar do Enguaguaçu.

"A terceira versão diz que o nome foi dado pelo navegador português João Dias de Solis, a serviço da Espanha. Indo para o Sul, descobriu o Rio da Prata e passou antes por um rio, que chamou dos Santos Inocentes, localizado a 23º e 1/4 de Latitude Sul (seria a entrada do porto de Santos). A descoberta deu-se em 1515, no dia 28 de dezembro. No calendário cristão é o dia dos Santos Inocentes, aqueles meninos que foram mortos por ordem do cruel Herodes, que planejava matar o Menino Jesus. Com o tempo, o Rio dos Santos Inocentes passou a ser chamado de Rio de Santos".

Mapa do fim do século XVI, conservado em Lisboa, citando a Vila do Porto de Santos

Explicação de Francisco Martins - A tese de que o nome Santos tem origem no porto lisboeta é defendida pelo historiador Francisco Martins dos Santos, que contradiz Frei Gaspar da Madre de Deus, explicando que a ligação com o nome do hospital só surgiu na obra do próprio Frei Gaspar: 

"Baseava-se então Frei Gaspar, de fato muito respeitável, exclusivamente na tradição oral, por ele colhida em sua época, mas principalmente junto aos frades do Carmo, fonte regularmente suspeita no assunto, sem que um documento sequer viesse fundamentar a sua afirmação ou as suas afirmações naquele trecho contidas, todas igualmente sem base documental".

Continua Francisco Martins, demonstrando que o lisboeta Hospital de Todos os Santos era uma instituição oficial, conhecida como Hospital de S. João Evangelista, que em 27 de junho de 1564 foi entregue à Misericórdia de Lisboa, e portanto só a partir dessa data poderia influir na denominação de algum hospital da Misericórdia que se fundasse no Brasil. Reforçando sua opinião, o historiador demonstra que o Hospital de Santos nunca foi citado com o nome de Todos os Santos em qualquer documento do século XVI, aparecendo sempre e apenas como Hospital, Casa de Saúde, Casa de Misericórdia, Casa de Pia ou Casa Santa e Casa Santa de Misericórdia. Além de não ter registros escritos, o nome Todos os Santos também não foi de uso popular.

Planta de Lisboa quinhentista que indica o porto de Santos, 
descrito por Damião de Góis, o cronista de D. João II

Após essas afirmações, o historiador passa a explicar o que considera a verdadeira origem do nome Santos: "Lisboa era o modelo do Brasil (no século XVI), afirmou o professor Ernesto de Sousa Campos em sua obra (...) e era mesmo. Manifestava-se o fenômeno mas muitas vezes e de vários modos, principalmente no setor de denominações, umas adotadas por afinidades pessoais, pelo desejo de homenagear o homem e a santos da Igreja, e outros por simples cópia e imitação, por tradição, por sentimento patriótico ou regionalista, por semelhanças topográficas e ecológicas e até por saudade, estando os homens (povoadores, moradores, fundadores, dirigentes, administradores, políticos, autoridades) quase sempre em função daqueles sentimentos e daquelas razões.

"(...) Pois quando se processou a mudança do porto oficial da Capitania (que era o "Porto de São Vicente" a que aludia Frei Gaspar), deslocado da Ponta da Praia para o lagamar de Enguaguaçu, logo em seguida, em 1542 com certeza, o novo porto e, com ele, a povoação já existente e sob o nome do lagamar vizinho, passou a ser chamado Porto de Santos, por várias daquelas razões: por semelhança topográfica, por cópia e imitação, por sentimento patriótico ou regionalista e por saudade - e isto porque o porto tradicional de Lisboa, o mais antigo, o mais populoso e o mais movimentado, que se situava num dos mais antigos distritos da velha cidade, chamava-se exatamente Porto de Santos, acompanhando o nome do próprio distrito ocidental de que fazia parte - o Distrito de Santos. Os dois portos vizinhos, de Lisboa, eram o de Alcântara e o de Santos: o primeiro, intramuros (fechado), e o segundo, aberto ou franco (doca)."

Citando o relato quinhentista de Fernão Lopes, na Crônica de D. Fernando, o historiador destaca que defronte a Lisboa "a selva dos navios era tamanha que as barcas da outra banda não podiam cruzar entre elas e ir tomar em Santos". O nome foi trazido ao Brasil pelos povoadores, muitos deles embarcados naquele porto ou moradores na capital lisboeta, e já consta, por exemplo, na escritura de 9 de abril de 1544 (20 anos antes da transferência do hospital lisboeta de Todos os Santos para a Misericórdia), de venda de terras de Antonio da Pena a Braz Cubas: "...apareceu hi de hua parte Braz Cubas e de outra parte Antonio da Pena ambos moradores e na povoação de Santos, termo desta Vila que tudo hé dentro desta ilha, e logo... etc....... qual terra está junto a povoação de Santos".

Francisco Martins cita ainda dois documentos de 1545 em que já era usado o topônimo Santos na geografia vicentina, provando que ele já era usado normalmente pelo menos desde a transferência do porto da Ponta da Praia para o lagamar de Enguaguaçu em 1541.

Ampliação mostra a semelhança entre esse porto lisboeta e o brasileiro

"Por isso mesmo, alguns documentos importantes (..) aludiam à Vila do Porto de Santos, e não apenas à Vila de Santos. demonstravam claramente que o porto fora o veículo do nome, e que esse nome fora conseqüência da mudança do porto antigo (da Ponta da Praia) para o novo lugar interiorizado e a oito quilômetros de distância". Francisco Martins completa sua exposição mostrando a semelhança geográfica entre os portos de Santos na ilha de S.Vicente e em Lisboa.

Termina: "Entre a invenção de um hospital de Todos os Santos, que não existiu na terra de Braz Cubas e dos Adornos, e o raciocínio lógico com tantas bases sociológicas, geográficas, topográficas e sentimentais, nós preferimos o raciocínio; resta que os estudiosos e os cultos nos acompanhem". Vale explicar que o centenário hospital Santa Casa de Misericórdia de Santos, centro dessa polêmica, também nunca se chamou "de Todos os Santos".